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全球首款！！！中国生物制药SHP2-PROTAC依附新型制药手艺破解“不可成药”靶点难题
宣布时间：2025-04-28
克日，备受瞩目的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥举行，中国生物制药（1177.HK）下属企业北京泰德制药披露了全球首款进入药物开发阶段、、靶向SHP2的PROTAC降解剂——TRD209的临床前研究效果。通过新型制药手艺，曾被以为“不可成药”的SHP2靶点，在急性髓细胞白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）模子中展现出重大的开发潜力。
SHP2潜力靶点“遇冷”的背后
SHP2是卵白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的一员，通过加入RAS /ERK、、JAK/STAT 等多种致癌信号通路及PD-1/PD-L1信号通路，在乳腺癌、、肺癌、、前线腺癌等多种恶性肿瘤的爆发、、开展中施展主要作用，有望成为治疗多种癌症的有用靶点[1-5]。但全球多个进入临床试验的SHP2小分子抑制剂开发历程并不顺遂，只管有的通过与其他药物（如MEK抑制剂、、KRAS抑制剂等）联用仍在活跃阶段，但获益体现并不睬想。
研究批注，SHP2卵白通过“双机制”驱动肿瘤开展是其难以用小分子抑制剂靶向干预的主要原因：SHP2卵白不但具有磷酸酶依赖酶催化活性，还具有磷酸酶非依赖活性，即便通过抑制剂限制其磷酸酶活性，SHP2仍会通过非酶途径激活下游信号通路继续施展作用[5]。当下，SHP2仍是药物研发领域中尚未攻克的靶点之一。
PROTAC改写不可成药靶点规则
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在与人体疾病相关的致病卵白中，超80%的卵白难以被古板小分子抑制剂干预，这些卵白通常被以为是“不可成药”靶点。卵白降解靶向嵌合体（PROTAC）是一种针对“不可成药”卵白的突破性药物研发战略，可特异性识别靶卵白，使用细胞内固有的泛素-卵白酶系一切（UPS）降解靶卵白，以抵达治疗疾病的目的[6]。
PROTAC不但具有较强的卵白降解活性，其奇异的接纳机制使得只需少量 PROTAC分子就能实现对目的卵白的高效抑制[7-9]。别的，PROTAC可以通过靶向靶卵白上的多个位点来战胜耐药性，降低可能爆发耐药性的突变的可能性。PROTAC手艺自2001年首次提出后开展迅速，已成为多个抗肿瘤靶点药物的主要研究偏向，在药物研发领域具有辽阔的应用远景。
TRD209临床前研究“效果亮眼”
TRD209是全球首款进入药物开发阶段、、靶向降解SHP2卵白的PROTAC药物，旨在通过纠正血液肿瘤的异常分化和抑制小细胞肺癌的生长，实现治疗急性髓细胞白血病（AML）和小细胞肺癌（SCLC）的目的。
《CSCO恶性血液病诊疗指南（2024）》建议切合条件的AML患者首选加入临床研究[10]，凸显了现有治疗手段无法知足的临床需求�；；；迫允堑毕铝嚼嗉膊〉囊幌咧瘟品桨�，但患者复发率高，常伴有骨髓抑制、、腹泻和吐逆等不良反映，AML及普遍期SCLC的5年生涯率仅为29.5%和5%。
此次大会宣布的体外研究[11]批注，TRD209能以剂量和时间依赖的方式选择性降解靶SHP2卵白。小鼠体内研究[11]进一步验证，TRD209在AML的CDX（人源肿瘤细胞系异种移植）模子中，1mg/kg剂量可使MV411模子皮下肿瘤完全消退，肿瘤生长抑制率（TGI）达100%。在AML原位PDX（患者泉源肿瘤异种移植）模子中，0.2mg/kg剂量可有用扫除血液、、脾脏和骨髓中的白血病细胞。SCLC在体外作育中体现出与白血病相似的悬浮生长特征，病理特征也与血细胞类似，研究发明TRD209对SCLC同样具有抗肿瘤活性。
作为全球首款进入开发阶段的SHP2-PROTAC药物，TRD209研发历程的推进有望战胜SHP2抑制剂的局限性，成为重磅级别的全新抗癌药物，造福宽大患者。
参考文献：
[1]MARTIN E, AGAZIE Y M. SHP2 potentiates the oncogenic activity of β-catenin to promote triple-negative breast cancer. Mol Cancer Res,2021.19(11):1946-1956.
[2]MAINARDI S, MULERO-SANCHEZ A, PRAHALLAD A, et al. SHP2 is required for growh of KRAs-mutant non-sma-cell lung cancer in vivo[J]. Nat
MMed,2018,24(7):961-967.
[3] LEE Y J, SONG H, YOON Y J, et al. Ethacryic acid inhibits STAT3 activity through the modulation of SHP2 and PTP1B tyrosine phosphatases in DU145 prostate carcinoma cells[J]. Biochem Pharacol，2020.175:113920.
[4] 金宇恒,于晓丽,张竞宇,等.基于不可成药靶点的卵白降解靶向嵌合体的研究希望[J].中国药物化学杂志,2023,33(10):752-769.
[5] Wu X, Xu G, Li X, et al. Small Molecule Inhibitor that Stabilizes the Autoinhibited Conformation of the Oncogenic Tyrosine Phosphatase SHP2. J Med Chem. 2019 Feb 14;62(3):1125-1137.
[6] Guo W, Xu Q. Phosphatase-independent functions of SHP2 and its regulation by small molecule compounds. J Pharmacol Sci. 2020 Nov;144(3):139-146.
[7] Bekes M, Langley D R, Crews C M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue[J]. Nat Rev Drug Discov, 2022,21(3):181-200.
[8] Carmony K C, Kim K B. PROTAC-induced proteolytic targeting[J]. Methods Mol Biol,2012,832:627-638.
[9] Ishikawa M, Tomoshige S, Demizu Y, et al. Selective Degradation of Target Proteins by Chimeric Small-Molecular Drugs, PROTACs and SNIPERs[J]. Pharmaceuticals (Basel).2020,13(4).
[10] CSCO恶性血液病诊疗指南, 2024 p70.
[11] Junrong Liu, Liying Zhou， Xiaobo Li， Wenming Li, et al. Revolutionizing cancer treatment with the first SHP2 ProTAC. 2025 AACR.
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